筒井　和義

早稲田大学 教育・総合科学学術院 教授

ニューロステロイドによるストレス応答制御機構の解明

我々は動物の活動性を増加させる新規ニューロステロイドである7α-ヒドロキシプレグネノロンをさまざまな脊椎動物の脳から同定した（PNAS 2004, J Neurosci 2008）。これまでの解析により、急性ストレスは副腎皮質からグルココルチコイドの分泌を高めて脳内7α-ヒドロキシプレグネノロン合成を高めて動物の活動性を変化させることを明らかにした（Endocrinology 2012）。一方、我々は脳の近傍に存在する内分泌器官である松果体が活発に7α-ヒドロキシプレグネノロンやアロプレグナノロンなどのニューロステロイドを合成することを発見した（PNAS 2011, PNAS 2012）。さらに、我々は松果体が分泌するニューロステロイドは脳に作用してニューロンの生存を保護すること（PNAS 2012）や自発運動を制御する（PNAS 2011）ことなどを明らかにした。よって、松果体のニューロステロイド合成もストレスに依存して変動する可能性が高い。本研究では、ストレス応答に関わる重要な新規ニューロステロイドである7α-ヒドロキシプレグネノロンの合成制御機構と作用機構を解明する。さらに、7α-ヒドロキシプレグネノロンはドーパミンの放出を促すことで動物の活動性と意欲を高めることから、うつ病などの新しい治療法の開発に向けた基礎研究を展開する。

関係論文

1. Possible role of pineal allopregnanolone in Purkinje cell survival.
   S Haraguchi, S Hara, T Ubuka, M Mita and K Tsutsui.
   Proc Natl Acad Sci USA 2012 (51) 21110-21115.
2. Acute stress increases the synthesis of 7α-hydroxypregnenolone, a new key neurosteroid stimulating locomotor activity, through corticosterone action in newts.
   S Haraguchi, T Koyama, I Hasunuma, S-I Okuyama, T Ubuka, S Kikuyama, J-L Do-Rego, H Vaudry and K Tsutsui.
   Endocrinology 2012 (153) 794-805.
3. Light-dependent and circadian cock-regulated activation of SREBP, XBP1 and HSF pathways in the pineal gland.
   M Hatori, T Hirota, M Iitsuka, N Kurabayashi, S Haraguchi, K Kokame, R Sato, A Nakai, T Miyata, K Tsutsui and Y Fukada.
   Proc Natl Acad Sci USA 2011 (108) 4864-4869.
4. 7α-Hydroxypregnenolone mediates melatonin action underlying diurnal locomotor rhythms.
   K Tsutsui, K Inoue, H Miyabara, S Suzuki, Y Ogura, S Haraguchi.
   J Neurosci 2008 (28) 2158-2167.
5. 7α-Hydroxypregnenolone acts as a neuronal activator to stimulate locomotor activity of breeding newts by means of the dopaminergic system.
   M Matsunaga, K Ukena, E-E Baulieu and K Tsutsui.
   Proc Natl Acad Sci USA 2004 (101) 17282-17287.
6. A genetically female brain is required for a regular reproductive cycle in chicken brain chimeras.
   F. Maekawa, M. Sakurai, Y. Yamashita, K. Tanaka,S. Haraguchi, K.Yamamoto,K. Tsutsui, H. Yoshioka,
   S. Murakami, R. Tadano, T. Goto, J. Shiraishi,K. Tomonari, T. Oka, K. Ohara, T. Maeda, T. Bungo,
   M.Tsudzuki and H,Ohki-Hamazaki.
   Nat Commun 2013 article number 1372.